Calixto, de noble linaje, entra en el huerto de Melibea persiguiendo un halcón. Presa de súbito y profundo enamoramiento, al ver a Melibea, se lo manifiesta; pero ella le rechaza. Ya en casa, se muestra abatido y pesaroso. Aconsejado por sus criados, Sempronio y Pármeno, recurre a la vieja Celestina que se presta a ablandar el corazón de Melibea.
Actos II a XIV
Celestina visita a Melibea y consigue, con astucia, interesarla por Calixto. Sempronio y Pármeno, que tienen amores con Elicia y Areúsa, jóvenes pupilas de Celestina, desean parte de las recompensas que Celestina ha ido recibiendo de Calixto. Calixto logra el amor de Melibea casi al mismo tiempo que Sempronio y Pármeno, después de discutir con Celestina por las ganancias obtenidas, la matan y, a los gritos de Elicia, viene la justicia que prende a los asesinos.
Tristán y Sosia, otros dos criados de Calixto, le cuentan que el pueblo, indignado, dio muerte también a Sempronio y a Pármeno cuando eran conducidos por los alguaciles. Calixto lo lamenta; pero pronto lo olvida, atento a su propia felicidad.
Actos XV a XIX
Elicia y Areúsa conciertan con Centurio, nuevo galán de ésta, vengar las muertes de Celestina, Sempronio y Pármeno, de las que hacen responsable a Calixto. Pleberio y Alisa, padres de Melibea, ignorantes de los amores de su hija, piensan que ha llegado el momento de casarla. Areúsa se entera por Sosia de las repetidas entrevistas nocturnas que Calixto y Melibea tienen en el huerto de ésta y Centurio manda allí gente con armas. A las voces de Sosia, Calixto sale precipitadamente, pero, al no estar en el muro la escala que había utilizado para subir, se despeña y muere.
Actos XX a XXI
Melibea, desde lo alto de la torre de su casa, cuenta a su padre sus amores, el trágico fin de Calixto y, sin esperanza de felicidad, se despeña también, para tener la misma muerte que Calixto. La obra termina con el llanto de Pleberio ante el cadáver de su hija quejándose del poder y de los lamentables efectos del amor.
