A lo largo del segundo semestre de 1834 tiene lugar la campaña electoral para la selección del Presidente de la República. Se presenta la candidatura del General Carlos Soublette, apoyado por Páez; la del General Santiago Mariño, respaldado por José Tadeo Monagas y otros caudillos orientales y, también, la del médico José María Vargas, apoyado por los comerciantes que han visto crecer sus negocios durante los años de Páez, y bajo el espíritu de la libertad de contratos consagrado en la ley del 10 de abril. El resultado fue favorable a Vagas con 103 votos, seguido por Soublette con 45, Mariño 27, Diego Bautista Urbaneja 10 y Bartolomé Salom 10 sufragios.
El doctor Vargas asumió la Presidencia de la República el 9 de febrero de 1835. Por dos años más, según disposición constitucional, continuaría a su lado Andrés Narvarte como Vicepresidente. Su gabinete estuvo integrado de la siguientes manera: Antonio Leocadio Guzmán en la Secretaría de Interior y Justicia; General Francisco Conde, en la Secretaría de Guerra y Marina; Santos Michelena, en Hacienda y Relaciones Exteriores.
Desde el momento mismo de la victoria de Vargas se va creando una suerte de conjura en su contra por parte de los seguidores de Santiago Mariño, no hace lo mismo Soublette que se va a Europa, ni Páez que se retira a sus haciendas. Muy pronto, Vargas entra en diatriba con el Congreso de la República cuando este último propone una ley de Impuesto Subsidiario del 1 %, recabado en las aduanas, con destino a la Hacienda Pública. El Presidente objeta el proyecto de ley, pero las Cámaras lo aprueban, a lo que Vargas responde invocando la violación de la Constitución por parte del Senado. Esta prueba de fuerza condujo a que el doctor Vargas presentara su renuncia el 29 de abril de 1835, pero no le fue aceptada, aunque alegaba no disponer de la suficiente fuerza para mantener la paz de la República entre las facciones en pugna.
La renuncia de Vargas fue interpretada por sus adversarios como una muestra de debilidad, aunque no le hubieses sido aceptada. Así fue como se estructuró una conjura en su contra que se denominó “La Revolución de las Reformas”, integrada por Mariño, Diego Ibarra, Luis Perú de Lacroix, Pedro Briceño Méndez,, José Tadeo Monagas, Estanislao Rendón, Andrés Level de Goda y Pedro Carujo.
Esta asonada se expresó el 8 de julio en Caracas, cuando Carujo penetró en casa del doctor Vargas para detenerlo y se produjo un intercambio de palabras que la historia ha recogido insistentemente. Dijo Carujo: “Doctor Vargas, el mundo es de los valientes”, y Vargas le respondió: “El mundo es del hombre justo”. Después de la detención del Presidente y del Vicepresidente Narvarte, fueron embarcados ambos con rumbo a Saint Thomas en la misma tarde del día fatídico.
Al no más conocerse la asonada, acompañada de un texto de nueve puntos en que los conjurados querían el mando de las Fuerzas Armadas para el general Mariño, el entonces Jefe de esas misma fuerzas, designado por Vargas para tal efecto: José Antonio Páez, se puso en marcha para dominar la situación y restablecer el hilo constitucional. Páez entra triunfante a Caracas el 28 de julio de 1835, y el 20 de agosto está de nuevo Vargas en la Presidencia de la República. El movimiento insurreccional, sin embargo, no terminó de ser derrocado sino el 1 de marzo de 1836, en Puerto Cabello.
Por otra parte, era evidente que la figura del General Páéz había crecido mucho más con esta situación, ya que se había convertido en suerte de árbitro mayor y absoluto de la República, de modo que las posibilidades de Vargas de imponer sus criterios por encima de los del caudillo llanero, era imposible. A vargas le fue aceptada la renuncia el 24 de abril de 1836. A partir de entonces se dedicaría exclusivamente a la docencia y a la investigación científica y su consecuente escritura
